8 jun
2020

Sådan beskytter et mikroRNA vaskulær integritet

Korte RNA-molekyler kendt som microRNAs (miRNAs) spiller en afgørende rolle i reguleringen af genekspression. Anomalier i miRNAs udtryk og funktion har været involveret i patologiske processer, såsom udvikling af kroniske sygdomme som åreforkalkning. De regulerende funktioner af miRNAs finder normalt sted i cytoplasmaet, hvor de interagerer med mål RNA udskrifter til at hæmme deres oversættelse til protein eller fremme deres forfald. Men professor Christian Weber’s gruppe i Institut for Hjerte-kar-forebyggelse (IPEK) på LMU Medical Center har nu beskrevet en usædvanlig anden virkningsmekanisme. Ved at undersøge en miRNA ved navn miR-126-5p, Weber team viser, at dette molekyle uventet kan overføres til cellekernen og, ved blot at interagere med det, undertrykker aktiviteten af et enzym, opkaldt caspase-3, som er ansvarlig for at dræbe cellen ved programmeret celledød. På denne måde beskytter molekylet vaskulær integritet og reducerer omfanget af aterosklerotiske læsioner.

Åreforkalkning omtales ofte som “åreforkalkning” og ligger til grund for udviklingen af hjerte- og cerebrovaskulære sygdomme, som udgør den vigtigste dødsårsag på verdensplan. Betingelsen opstår næsten udelukkende på bifurcations af arterietræet, hvor turbulens af blodgennemstrømningen fremmer skader på endotelceller, linje fartøjerne, favoriserer rekruttering af inflammatoriske celler og den endelige udvikling af aterosklerotiske plaques. Endotelceller udtrykker særligt høje koncentrationer af miR-126-5p for at beskytte dem mod skader. Den nye undersøgelse satte sig for at afdække de molekylære mekanismer, der mægle denne funktion. Resultaterne viser, at den beskyttende virkning er initieret af den høje forskydningsstress pålagt endotelceller af laminal strømmen af blod over deres overflader.

“Høj forskydningsstress udløser en flertrinsproces i endotelcellerne, hvilket resulterer i dannelsen af et molekylært kompleks mellem miR-126-5p og et RNA-bindende protein. Komplekset transporteres derefter ind i cellekernen,” siger Donato Santovito, postdoc i Weber’s gruppe og ledende forfatter af det nye papir. Når inde i kernen, miR-126-5p frigives fra komplekset og binder sig til et enzym kaldet caspase-3, hvilket hæmmer dens aktivitet. Caspase-3 selv er en afgørende mægler af programmeret celledød (apoptose). Flere faktorer kendt for at øge risikoen for åreforkalkning-såsom turbulens i blodgennemstrømningen, højt niveau af kolesterol eller glukose-fremme apoptose i endotelceller. Derfor, ved at hæmme enzymet caspase-3, nukleare miR-126-5p beskytter endotelceller fra induceret celledød. Ved at gøre dette, det reducerer også endotel følsomhed over for skader på steder med høj forskydning stress, som faktisk er typisk beskyttet mod udvikling af åreforkalkning. Og ved at opretholde integriteten af endoteloverfladen yder miRNA’et også et vigtigt bidrag til vaskulaturens funktion som helhed.

“Denne hidtil ukendte funktion af miR-126-5p repræsenterer et nyt princip for biologisk regulering, der tjener til at supplere tidligere velbeskrevet mekanismer,” Weber tilføjer. Sammen med et interdisiciplinært netværk af internationale samarbejdspartnere og inden for rammerne af Transregio-SFB TR267 planlægger teamet at undersøge, om andre miRNA’er også kan handle på samme måde. Desuden kan yderligere indsigt i de mekanismer, der modulerer virkningen af denne signalvej meget vel åbne op for nye muligheder for behandling af vaskulære sygdomme.

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret. Krævede felter er markeret med *