8 jun
2020

Forskere opdager nyt medlem af ny narkofamilie for ‘uforlignelige’ mål

I de sidste mange år, spænding er steget for en lovende klasse af lægemidler, der virker ikke ved at hæmme virkningen af en molekylær mål, som de fleste konventionelle lægemidler gør, men i stedet ved at udnytte cellens genanvendelsessystem til at ødelægge målet. Men disse usædvanlige forbindelser, kendt som molekylære lim nedbrudte, har været svært at finde og ingeniør.

Nu, et forskerhold ledet af forskere ved Broad Institute of MIT og Harvard og Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research i Basel, Schweiz har opdaget en ny molekylær lim degrader kaldet CR8. Ved at dissekere detaljerne i CR8’s molekylære virkningsmekanisme, som beskrevet i et papir offentliggjort i Nature, forskerne viser, hvordan det kan være muligt at bygge flere af disse unikke forbindelser som potentielle behandlinger for en række sygdomme.

“Vi har vist, at det er muligt at tage en konventionel kinase hæmmer og ved at knytte en bestemt kemisk gruppe, omdanne det til en molekylær lim degrader,” sagde co-senior forfatter Benjamin Ebert, et institut medlem i Broad Cancer Program og formanden for Institut for Medicinsk Onkologi på Dana-Farber Cancer Institute. “Dette giver mulighed for at skabe molekylære lim nedbrudte for en langt bredere vifte af terapeutiske mål, end vi oprindeligt havde forventet.”

Smid låsen og nøglen væk

De fleste lægemidler bruger en lock-and-key tilgang til at målrette proteiner, typisk enzymer, ved direkte binding inden for forskellige riller i målet protein til at blokere sin aktivitet. Men mange andre former for proteiner, som transskription faktorer, mangler sådanne bindende websteder, som har stymied bestræbelser på at designe lægemidler mod disse traditionelt “undruggable ” mål.

Omkring seks år siden, Ebert og hans kolleger afslørede, at en velkendt myelomatose stof, kaldet lenalidomid, fungerer som en molekylær lim grossist. I stedet for direkte bindende til sine mål, det fungerer mere listende, ved at rekruttere en molekylær maskine, der tags målrette proteiner til destruktion i cellen. Denne maskine, kendt som E3 ubiquitin ligase, lægger et lille protein kaldet ubiquitin til de skæbnesvangre mål, som derefter nedbrydes af cellens genanvendelsessystem.

At identificere mere molekylære lim nedbrudte, Ebert’s team, ledet af co-first forfatter Mikolaj Slabicki, en postdoc forsker ved Broad og den tyske Cancer Research Center i Heidelberg, studerede data om mere end 4.500 lægemidler og forbindelser fra Broad’s Drug Repurposing Hub, en samling af forbindelser, der har vist sig at være sikker hos mennesker, herunder mange, der er FDA-godkendt. Forskerne kæmmet gennem disse offentligt tilgængelige data til at lokalisere lægemidler, der fortrinsvis dræbe kræftceller med høje E3 ubiquitin ligase niveauer.

“Vi var altid brainstorming i laboratoriet for at finde ud af, hvordan vi kan finde mere molekylær lim nedbrudte,” sagde Slabicki. “Vi var utroligt heldige at have adgang til så store, robuste datasæt. Vi ville ikke have gjort denne opdagelse uden datasæt genereret på Broad Cancer Program .”

En vej til at skabe mere

CR8 er et stof, der oprindeligt blev designet til at hæmme enzymer kaldet cyclin-afhængige kinaser (CDK’er), som spiller en vigtig rolle i at kontrollere cellevækst. Forskerne brugte deres bioinformatik tilgang til at opdage, at CR8’s celle-drab aktivitet korrelerer med niveauer af en komponent i E3 ubiquitin ligase kompleks kaldet DDB1.

Holdet fandt, at CR8 dræber kræftceller ved at fremkalde nedbrydning af et protein kaldet cyclin K, som er en bindende partner for nogle CDKs, især CDK12. CR8 gør dette ved at opføre sig som en molekylær lim, bindende CDK12-cyclin K, og rekruttere DDB1 og efterfølgende andre dele af E3 ubiquitin ligase kompleks, hvilket resulterer i mærkning af cyclin K for nedbrydning.

Samarbejdspartnere fra Friedrich Miescher Institute, herunder co-senior forfatter Nicolas Thomä og co-first forfattere Zuzanna Kozicka og Georg Petzold løst krystal strukturen af centrale komponenter i denne CR8-induceret protein kompleks, som afslørede nye molekylære detaljer om samspillet mellem alle de limet-sammen dele.

Boston og Basel hold kiggede på aktiviteten af et lægemiddel, der er strukturelt ligner CR8 og fandt, at det ikke fører til cyclin K nedbrydning. Den eneste strukturelle forskel mellem de to forbindelser er en enlig kemisk moiety kendt som en pyridyl erstatning, der stikker ud. Denne moiety, holdet konkluderede, er tilstrækkelig til at gøre det muligt CR8 til at fungere som en molekylær lim grossist. Konstateringen tyder på, at kemiske modifikationer af udadvendte dele af inhibitorer kan gøre dem til molekylære lim nedbrudte af et givet proteinmål.

“Vores resultater tyder på, at vi kan være i stand til at designe disse forbindelser os selv,” sagde Ebert. “Det er også muligt, at mange andre molekylære lim nedbrudte allerede eksisterer, men er ikke blevet opdaget, fordi stabiliteten af deres mål ikke er blevet undersøgt. Det er virkelig spændende.”

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret. Krævede felter er markeret med *